血液疾患と輸血ジャーナル

概要

脂質ナノディスクへの第VIII因子の結合により、血友病Aのマウスモデルにおける凝固機能が向上

ケリー・センシット＝スミス、クリル・グルーシン、スヴェトラ・ストイロバ＝マクフィー

背景: 血友病 A は、第 VIII 因子 (FVIII) の欠陥または欠乏によって引き起こされる先天性出血性疾患です。活性型の FVIII は、膜結合型内因性テナーゼ (FVIIIa-FIXa) 複合体におけるセリンプロテアーゼ第 IXa 因子 (FIXa) の補因子です。活性化血小板表面での FVIIIa-FIXa 複合体の組み立ては、血液凝固を成功させる上で非常に重要です。

目的: 脂質ナノディスク (ND) が体内の FVIII 機能に及ぼす役割を特徴付け、脂質 ND を FVIII の送達システムとしてテストする。血友病 A の治療法改善として、組み換え FVIII を ND に結合する可能性を評価する。

方法: 組換えブタ FVIII (rpFVIII) を溶液中および ND に結合した状態で発現させ、特性評価しました。rpFVIII、ND、および rpFVIII-ND 複合体は透過型電子顕微鏡で特性評価しました。機能研究は、aPTT テストと血友病マウスの時間分解尾切断研究を使用して実施しました。

結果: 機能的な rpFVIII が脂質 ND 上にうまく組み立てられました。血友病マウスに注入すると、rpFVIII-ND 複合体は顕著な凝固促進効果を示し、rpFVIII 単独よりも強力でした。ND 単独の注入では凝固促進効果が見られましたが、この効果は付加的ではなく、rpFVIIIIND 複合体は血友病マウスの凝固プロセスに相乗効果をもたらすことを示唆しています。

結論: rpFVIII を ND に結合させてから血友病マウスに注射すると、タンパク質の治療機能が大幅に向上します。これは、膜結合型 FVIII レベルでの血液凝固と内因性テナーゼ複合体の組み立てを調節する新しいアプローチに向けた有意義な一歩です。