ファーマシューティカ アナリティカ アクタ

概要

抗腫瘍増殖メカニズムとしての P2X7 受容体拮抗薬酸化 ATP の抗血管新生効果

関静香、月本光敏、鈴木明菜、服部文枝、高井絵里奈、大島康裕、小島修司

腫瘍微小環境に蓄積した細胞外ATPは、癌細胞の細胞膜上のP2X7受容体を活性化します。近年、癌の成長や悪性化におけるP2X7受容体の重要性が示唆されています。我々は、P2X7受容体の不可逆的拮抗薬である酸化ATP（oxATP）がメラノーマの成長を抑制することを報告していますが、そのメカニズムはまだ解明されていません。本研究では、oxATPによる抗腫瘍成長のメカニズムを明らかにするために、in vitroおよびin vivoでoxATPの血管新生に対する影響を検討しました。マウスの内皮b.End3細胞において、oxATPは細胞遊走と創傷治癒を強く抑制することを発見し、in vitroでoxATPが血管新生を抑制することを示しました。我々はさらに、in vivoでのoxATPの血管新生に対する影響を検討します。 BALB/cマウスの大腿動静脈を結紮し、術後の血流をレーザードップラー灌流画像解析装置で記録した。術後後肢の血流は有意に減少したが、1～2週間で回復し、血管新生が示唆された。しかし、マウスにoxATPを投与すると、血流の回復が有意に抑制された。血清中のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）および血管内皮増殖因子（VEGF）レベルの上昇は血管新生に寄与する。oxATP投与マウスの血清中のMMP-2、MMP-9、およびVEGFレベルは、対照マウスよりも低かった。さらに、RBL-2H3マスト細胞におけるVEGF産生はoxATP投与により抑制された。これらの結果は、oxATPがMMP-2、MMP-9、およびVEGF産生の抑制を介して生体内で血管新生を阻害することを示唆している。我々は、oxATP には抗血管新生作用があり、それが癌の増殖抑制に寄与すると結論付けました。