脳障害と治療

概要

アナタビンはP301Sタウトランスジェニックマウスにおけるタウのリン酸化とオリゴマー化を減弱させる

ダニエル・パリス、デビッド・ボーリュー・アブデラハド、ガーニア・アイト・ゲザラ、ベンカット・マトゥラ、メガ・ヴェルマ、アレックス・E・ローハー、ジョン・リード、フィオナ・クロフォード、マイケル・ミュラン

我々は以前、天然アルカロイドのアナタビンが中枢神経系において、STAT3 および NFkB の活性化の低下と関連して、抗炎症作用およびアルツハイマーアミロイド (Aβ) 低下作用を示すことを明らかにした。本研究では、タウオパチーモデルにおけるアナタビンの長期経口投与の影響を調査した。アナタビンは P301S 変異ヒトタウトランスジェニックマウス (Tg Tau P301S) において、麻痺および異常な後肢伸展反射の発生率を低下させ、ロータロッド運動能力を改善することを発見した。これは、アナタビンがこのタウオパチーモデルにおける疾患の進行を遅らせることを示唆している。脳および脊髄ホモゲネートの分析により、アナタビンは複数の関連するアルツハイマー病 (AD) エピトープにおけるタウのリン酸化を低下させ、界面活性剤可溶性画分および不溶性画分の両方において病的なタウコンフォーマー/オリゴマーのレベルを低下させることが明らかになった。アナタビンによって誘発される病理学的タウ種の減少は、Iba1 発現の減少を伴い、Tg Tau P301S マウスの脳および脊髄におけるミクログリア症の減少を示唆しています。さらに、アナタビン投与により、AD 病理に関連する主要なタウキナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ 3β の阻害残基 (Ser9) のリン酸化が増加することがわかり、観察されたタウリン酸化の減少の可能性のあるメカニズムが示されました。これらのデータは、アナタビンが神経変性タウオパチー、特に AD の疾患修飾薬としてさらに調査することを支持するものであり、アナタビンは Aβ を低下させる特性も示すためです。