ラムモハン・シュクラ
問題の説明: MDD は、気分の落ち込み、無快楽症、認知障害など、多様な症状を特徴とする。病気の経過は多くの場合、周期的な軌跡 (図 1) をたどり、重症度、期間、抗うつ薬への進行性耐性が増す再発エピソードが、徐々に短くなる部分的または完全な寛解期で区切られ、機能的フィットネスの悪化を伴う慢性で治療抵抗性のうつ病につながることが多い。注目すべきことに、これまでの研究は主に対照群と MDD 被験者の違いに焦点を当ててきた。MDD のさまざまな段階での分子変化は、ほとんどわかっていない。方法論と理論的方向性: この問題を解決するために、1) うつ病の初回エピソード (n=20)、2) 初回エピソード後の寛解状態 (n=15)、および 3) うつ病の 4 つのコホートから得られた 90 の死後膝下前帯状皮質組織サンプルの RNAseq を実行した。 3) うつ病エピソードの再発段階 (n=20)、および 4) 再発エピソード後の寛解段階 (n=15)。機械学習とネットワーク生物学のアプローチを使用して、利用可能な単一細胞 RNAseq と薬物ベースのトランスクリプトーム プロファイルを統合し、MDD に関与する細胞固有の分子変化、因果的な生物学的経路、薬物分子とそのターゲットを探しました。結果: MDD のさまざまな段階に関連する遺伝子と生物学的経路、およびそれらの細胞相関が最初に特徴付けられました。CRH、VIP、および SST 陽性介在ニューロンのサブセットは、疾患の軌跡との有意な関連性を示しました (p 値 < 3 x 10-3)。次に、因果確率ベイジアン ネットワークを使用して、MDD が免疫系プロセス (FDR < 8.67 x 10-3)、サイトカイン応答 (FDR < 4.79 x 10-27)、および酸化ストレス要素 (FDR < 2.05 x 10-3) を含む生物学的変化に関連していることを示しました。原因経路の発現プロファイルを複製または逆転させる薬物とそれに関連する標的タンパク質は、主に抗うつ薬や抗精神病薬の特性を持つものでした。結論と意義: これらの発見は、MDD の確立された臨床的証拠を分子レベルで裏付け、疾患の原因経路を標的とする新しい薬物発見法を概説しています。