幹細胞研究と治療のジャーナル

概要

アルコールはヒト肝臓幹細胞/前駆細胞の増殖と分化を阻害する

Xin Shi、Chia-Cheng Chang、Marc D Basson、Lixin Wei、Ping Zhang

目的:過度のアルコール摂取は肝臓を損傷し、肝硬変を含むさまざまな肝疾患を引き起こします。進行した肝疾患は、依然として人間の健康に対する大きな課題です。肝幹/前駆細胞 (LSPC) は、多系統分化の明確な能力を持つ組織特異的な前駆細胞です。これらの前駆細胞は、組織損傷の修復および肝臓構造の病理学的移行のプロセスで重要な役割を果たす可能性があります。現時点では、アルコール性肝疾患の発症中の LSPC 機能に対するアルコールの影響に関する知識はまだありません。本研究は、アルコール曝露後の LSPC の増殖および分化活性の変化を調べるために実施されました。アルコール誘発性 LSPC 活性の変化の根底にある細胞シグナル伝達機構の破壊も調べました。
方法:初代および不死化ヒト肝幹細胞(それぞれ HL1-1 細胞および HL1-hT1 細胞) を、エタノールの有無で細胞増殖および肝細胞分化に最適化された培地で培養しました。細胞形態、増殖および分化の変化を測定しました。アルコール曝露後の細胞シグナル伝達成分の機能的破壊を調べた。
結果：エタノール曝露は、上皮成長因子（EGF）またはEGF＋インターロイキン-6（IL-6）を介したHL1-1細胞の成長（細胞への5-ブロモ-2-デオキシウリジン（BrdU）の取り込みで測定）をエタノール用量依存的に抑制した。同様に、エタノールはHL1-hT1細胞へのBrdUの取り込みを阻害した。HL1-hT1細胞によるサイクリンD1 mRNA発現は、細胞を50 mMおよび100 mMのエタノールで培養した場合に抑制された。エタノール曝露は、HL1-1細胞の形態学的変化を誘発し、筋線維芽細胞様表現型へと導いた。さらに、エタノールはHL1-1細胞によるE-カドヘリン発現をダウンレギュレーションし、コラーゲンI発現を増加させた。エタノールは、HL1-1 細胞による Snail 転写抑制因子 (Snail) および α-平滑筋アクチン (α-SMA) 遺伝子発現も刺激しました。結論: これらの結果は、LSPC に対するアルコールの直接的な影響により、LSPC の増殖が抑制され、分化中に間葉系転換が促進されることを示しています。アルコールは、Snail シグナル伝達を妨害することで LSPC の分化を中断します。