発がんと突然変異誘発のジャーナル

概要

哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体2によるAktの活性化は、一酸化窒素とAkt阻害剤によって誘導されるアポトーシスに対して大腸癌細胞を敏感にする

ラハマタ・アリ＝ボイナ、マリオン・コルティエ、ナタリー・デコロン、シンディ・ラクール＝ゴダール、セドリック・セニェズ、ミリアム・ラムラニ、ジャン＝フランソワ・ジャナン、カトリーヌ・ポール、アリ・ベッタイブ

臨床研究および前臨床研究により、Akt または哺乳類ラパマイシン標的タンパク質 (mTOR) シグナル伝達の阻害だけでは、結腸直腸癌の治療には不十分であることが示されています。最近、一酸化窒素 (NO) 供与体であるグリセリルトリニトレート (GTN) が抗癌剤に対する耐性を回復させることが報告されました。併用療法の探索において、我々は、GTN、Akt 阻害剤、トリシリビン、および非特異的タンパク質キナーゼ A 阻害剤である H89 の同時治療が、ヘキスト染色によって評価されたように、ラパマイシン耐性結腸癌細胞のアポトーシスを相乗的に誘導することを示す。ウエスタンブロッティングなどの生化学分析により、H89 による細胞治療は、リン酸化によって証明されるように、Akt および p70S6K1 の活性化を誘導することが示された。この効果は、GTN/H89 誘導アポトーシスを阻害しなかったが、トリシリビンの追加によりアポトーシスが劇的に促進されたため、アポトーシスを抑制した。この驚異的な相乗効果は、リン酸化 Akt および p70S6K1 の発現の崩壊と相関していました。最後に、mTORC2 タンパク質である rictor の一時的な siRNA 媒介ノックダウンにより、GTN/H89 によって誘発されるアポトーシスが大幅に増加しました。対照的に、mTORC1 の薬理学的阻害および p70S6K1 の siRNA 媒介ノックダウンでは、GTN/H89 によるアポトーシスのプライミングは変化しませんでした。これらの知見は、ラパマイシン耐性大腸癌の治療効果を高めるための併用療法の概念の前臨床的証明となります。