心臓血管薬理学: オープンアクセス

概要

新規ASK阻害剤AGI-1067は、ASK1からのチオレドキシンの解離を防ぐことで、TLR-4を介したASK1の活性化を阻害する

Li Y、Zheng S、Long L、Jenny Zhou H、Ji W、Min W

通常、炎症およびアテローム性動脈硬化のプロセスを制限する細胞型は、炎症誘発性ストレスやさまざまなストレスによって制御される血管内皮細胞 (EC) です。Toll 様受容体 4 (TLR4) は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ 1 (ASK1) を活性化して MAP キナーゼ経路の活性化と炎症性遺伝子の発現を開始することにより、アテローム性動脈硬化の発症に重要な役割を果たします。本研究では、AGI-1067 がヒト EC で ASK1 の活性化を阻害することにより抗炎症剤として作用するという仮説を検証します。AGI-1067 によるヒト大動脈内皮細胞の前処理は、TLR4 リガンド (LPS) 誘導性の ASK1 および下流の p38 および c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) MAP キナーゼの活性化を阻害します。 LPS は、2 つの内因性阻害剤であるチオレドキシン 1 (Trx1) と 14-3-3 を ASK1 から解離し、ASK1 の自己活性化を引き起こします。興味深いことに、AGI-1067 は Trx1 の ASK1 からの解離を阻害しますが、14-3-3 の解離は阻害しません。しかし、AGI-1067 による Trx1 の ASK1 からの解離の阻害は、転写因子 c-Jun および活性化転写因子 2 の LPS 媒介リン酸化を抑制し、血管細胞接着分子 1、E セレクチン、IL-6、単球走化性タンパク質 1 などの LPS 誘導性炎症遺伝子を阻害するのに十分です。私たちの研究結果は、AGI-1067 が TLR4 媒介 ASK1 活性化を阻害する独自の ASK1 阻害剤であり、その抗炎症特性に寄与していることを示唆しています。